综述：男性生殖器硬化性苔藓样变的临床诊疗进展

 　　男性生殖器硬化性苔藓样变(MGLSc)是一种病因不明、较为罕见的慢性炎症性皮肤疾病，好发于男性包皮、阴茎头部，易侵犯尿道引起狭窄，病程较长，易复发，有恶变倾向。近年来本病的发病率呈逐年上升的趋势，但目前国内医师对本病的认识仍然有限。

　　上海交通大学附属第六人民医院泌尿外科的王林和撒应龙结合国内外相关文献，对本病的诊疗进展作一综述。原文发表于《现代泌尿外科杂志》2016年8月第21卷第8期。

　　男性生殖器硬化性苔藓样变(male genitallichen sclerosus，MGLSc)属于硬化性苔藓样变(lichensclerosus，LS)的一种类型，过去也被称为慢性闭塞性龟头炎(balanitis xerotica obliterans，BXO)，是一种淋巴细胞介导的获得性、慢性炎症性皮肤病，主要由三部分组成，一是阴茎龟头的慢性炎症，二是病变部位异常干燥的外观，三是阴茎头皮下的动脉内膜炎表现。大部分患者有包茎病史，病变主要发生在包皮、龟头、尿道外口及前尿道，可无明显症状;也可表现为包皮、龟头粘连难以上翻，侵犯尿道引起排尿困难。此外，有文献报道少数MGLSc患者最终恶变发展为鳞状细胞癌(squamouscell carcinoma，SCC)。

　　1、流行病学

　　MGLSc在国内报道较少，真实发病率难以估计，主要原因在于以往国内医师对本病的认识不足。本病的发病具有种族差异性，主要以白种人最多见，据估计，本病的发病率在0.1%～0.3%之间，发病年龄呈双峰分布，主要为青少年和中年男性。然而在患有包茎的儿童中，患病率明显上升，高达40%。近期NELSON等对42648923名患者进行大样本的回顾性研究显示MGLSc的发病率为1.4/10 000，在30岁之后，发病率会明显上升。

　　2、病因学

　　MGLSc是一种病因不明疾病，目前认为主要的病因包括自身免疫、感染(伯氏疏螺旋体、人类疱疹病毒、人类乳头瘤病毒等)、遗传、包茎、尿液慢性刺激等，其中包茎被认为是该病发生发展的重要影响因素，有报道指出在患有包茎的儿童中，MGLSc的发病率在9%～50%之间。KISS等对1178例儿童包茎患者进行包皮环切术，根据术后病理结果，有40%被诊断为MGLSc。调查研究显示在出生时即行包皮环切的人群几乎无本病的发生。

　　3、临床特点

　　MGLSc通常表现为一种慢性、隐匿性进展的疾病。好发年龄主要集中在30～49岁和8～10岁。本病临床表现多变，早期可无明显症状;初步发展，包皮内板及龟头出现乳白色斑块、反复溃疡、分泌大量脓性分泌物，并可伴有瘙痒、刺痛、烧灼感;进一步发展，包皮龟头皮肤黏膜干燥萎缩，包皮伸缩性降低，难以回缩，可严重影响性生活。后期可侵犯尿道外口，导致外口狭窄，向近段尿道发展引起广泛纤维化并形成复杂性长段尿道狭窄，但近段尿道侵犯多止于尿道球部，极少有膜部、前列腺部尿道受累。严重者可逐渐出现膀胱残余尿增多、上尿路积水，甚至肾功能损害。BARBAGLI等报道了130例MGLSc患者中最终有7例发展成SCC，提示了本病有潜在恶化的风险，普遍认为，LS以及LS引起的包茎、包皮垢积聚是重要的致癌因素，据统计LS的恶变率为2.3%～5.8%。

　　4、诊断

　　多数MGLSc患者仅通临床表现就可得出诊断，但早期患者病变不典型，需要进行组织学检查，与扁平苔藓、慢性单纯性苔藓、白癜风等鉴别，并排除恶病可能。本病典型的组织学特点是：上皮细胞扁平、角化过度、基底细胞空泡变性、胶原均质化、弹性纤维减少、毛细血管扩张、表皮萎缩、真皮大量淋巴细胞浸润等。需要注意的是，约1/3具有典型症状患者的的组织学检查却缺乏特异性，因此要将组织学特点与临床表现相结合，做出准确诊断。另外，一旦有尿道侵犯，尿道镜检查以及排泄性和逆行性尿道造影也具有较高的诊断价值。

　　5、治疗方法

　　MGLsc治疗的主要原则是缓解症状和不适，防止组织结构发生改变以及恶性转化。许多学者认为无症状者也需治疗，以阻止疾病进一步发展，并可降低恶变的可能。主要包括药物治疗和外科治疗，药物治疗主要适应于病变发展早期、局限于包皮龟头、无尿道狭窄患者，也可用于手术前后的辅助治疗;外科治疗主要针对药物治疗无效、瘢痕导致尿道狭窄、痛性勃起和性交困难的患者，目的是恢复生殖器的完整性和正常的排尿。在治疗的同时，也应建议患者保持阴茎干燥，避免尿液刺激。

　　5.1、药物治疗

　　5.1.1、皮质类固醇激素

　　皮质类固醇激素目前作为MGLSc的一线治疗药物，对改善病变早期的局部瘙痒、疼痛等症状，延缓疾病进展已取得良好的临床效果。0.05%丙酸氯倍他索乳膏是目前临床上常用的皮质类固醇激素，局部应用0.05%丙酸氯倍他索乳膏对早、中期患者的有效率可高达88%，也改善了组织学进展，然而对晚期患者的作用有限。皮质类固醇激素类药物也可应用于包茎患者，YANG等用此类药物治疗了70例12岁以下的儿童包茎患者，80%以上的儿童得到缓解。使用皮质类固醇激素的同时，需要注意免疫功能抑制导致的病毒感染和复发，对有单纯疱疹病毒(herpes simplex virus，HSV)感染史的患者，可预防性应用阿昔洛韦等抗病毒药物。

　　5.1.2钙调神经磷酸酶抑制剂

　　钙调神经磷酸酶抑制剂具有高效的抗炎及免疫调节活性，对免疫功能抑制作用较小，且极少引起皮肤黏膜萎缩，局部应用他克莫司或吡美莫司曾一度被认为是治疗MGLSc的有效安全手段。但近年有学者提出钙调神经磷酸酶抑制剂有导致LS恶化的风险，反对将此类药物应用于具有恶化潜能的皮肤疾病。因此，临床医生须谨慎使用钙调神经磷酸酶抑制剂.当对皮质类固醇产生抵抗时，可试用此类药物，但要适当控制使用时间及剂量。

　　5.1.3阿达姆单抗和维A酸

　　近期有研究报道，在MGLSc病灶中肿瘤坏死因子、干扰素γ的水平显著增高，基于此，LOWENSTEIN等从银屑病的治疗中得出启发，采用阿达木单抗病灶内注射，随访1年后病灶明显减轻缩小。维A酸系统性治疗也可应用于本病，效果尚可，但是副作用较大，主要适用于重度病变或局部药物治疗无反应的患者。

　　5.2外科治疗

　　5.2.1 非手术治疗

　　尿道扩张目前是一项有争议的治疗措施，对于轻度尿道狭窄患者，尿道扩张可有效地缓解梗阻性症状，但有学者认为反复多次的尿道扩张不但治疗效果不理想，反而导致病情发展加快，增加了后期手术治疗的难度。冷冻疗法、紫外线、二氧化碳激光、脉冲染料激光、皮下注射无水酒精都曾用于治疗LS，且取碍一定效果，但多用于治疗女性LS。

　　5.2.2包皮环切

　　包皮环切是MGLSc的基本治疗措施，主要适应于病变局限在包皮或侵犯龟头但尚无严重瘢痕形成的患者。对于轻度硬化性苔藓样变，切除皮病变部位，有利于阴茎头部外露并保持干燥，减少了尿液刺激，轻度病变可能会在数月内恢复正常，在早期MGLSc患者的治疗中占有很重要的地位。DEPASQUALE等对287例病变近局限于包皮或龟头的MGLSc患者单独施行了包皮环切术，术后高达96%的患者病程发展得到控制、症状得到了缓解。当然，包皮环切不仅仅是一种治疗措施，术后病理检验还可以提高包皮过长和包茎患者中的MGLSc的诊断效率。

　　5.2.3尿道外口切开或整形

　　本病多引起阴茎头部病变，进一步侵犯可引起尿道外口狭窄。尿道外口腹侧切开或背侧“V”形切开整形术目前用于治疗尿道外口狭窄最常用的方法，而冠状沟处尿道狭窄，则需采用扩大的尿道外口切开术。需要注意的是，尿道外口狭窄的术后复发率较高，术前应进行充分的局部药物治疗，降低术后再狭窄的风险。

　　5.2.4尿道成形或重建

　　一些重度患者尿道组织广泛受侵，尿道黏膜及板广泛纤维化，形成较长段的尿道狭窄，需要彻底切除病变的尿道，代之以移植的皮瓣或黏膜。然而，生殖器皮瓣修复MGLSc相关尿道狭窄的复发率较高，提示了生殖器皮肤(如包皮、阴囊皮肤)可能已受病变侵犯，须使用生殖器外的皮肤或黏膜重建尿道。

　　近年来，口腔黏膜成为治疗尿道狭窄的主要替代材料，尤其对于MGLSc相关尿道狭窄，主要因为口腔黏膜组织特性良好、上皮组织较厚，可抵抗尿液刺激，富含弹性纤维，黏膜固有层薄，移植后容易血管化和成活。口腔黏膜重建尿道可分工期和Ⅱ期两种方法，两种方法的选择主要是根据尿道组织局部病变情况，组织学表现为轻中度病变、龟头和包皮尚未广泛浸润、尿道板宽度足够的患者可选用工期口腔黏膜代尿道成形术，本院徐月敏等用口腔黏膜I期治疗MGLSc相关尿道狭窄的成功率高达88.9%，可见口腔黏膜是修复MGLSc相关尿道狭窄的一种可靠替代材料。Ⅱ期成形主要适应于组织学病变严重、龟头包皮广泛受侵、尿道板严重缩窄和瘢痕化的患者，对于这些患者，可I期切除病变严重的尿道，植入黏膜片，如移植物成活，6个月～1年后再行Ⅱ期尿道成形。然而，国内外对于口腔黏膜的选择有所不同，国内多优先采用舌黏膜，因为舌头侧面和底面没有特殊功能，且取材更长更方便，并发症较少。

　　结肠黏膜因其材源丰富、容易剥离、富有弹性和轻度皱缩等优点，也可用于修复LS相关尿道狭窄，尤其是适应于口腔黏膜等修复失败或复杂长段的尿道狭窄(>10 cm)，由于此种术式创伤较大，一般不作为首选治疗方法，但也为难治性长段MGLSc相关尿道狭窄的治疗开创了一条新路。

　　膀胱黏膜因其具有抵抗尿液刺激的优势，也曾用于修复长段尿道狭窄，并取得理想的效果，权益昌等采用游离自体膀胱黏膜修复了45例长段尿道狭窄(7～15 cm)，术后均排尿通畅，无尿瘘、黏膜坏死发生。但与结肠黏膜一样，手术创伤较大，临床使用较少。

　　随着组织工程技术的发展，小肠黏膜下脱细胞基质(small intestinal submucosa，SIS)和膀胱黏膜下脱细胞基质(bladderacellular matrix graft，BAMG)逐渐走人人们的视野，它们具有组织相容性良好、可促进细胞生长、取材不受限等优点，目前临床上已有成功使用SIS、BAMG治疗各种原因所致尿道狭窄的经验。但后期发现SIS、BAMG生物力学欠佳，且对于重度MGLSc所致尿道狭窄患者，尿道板已广泛纤维化，修复效果较差，但可作为舌黏膜的替代选择。

　　5.2.5会阴部造口

　　对于一些高龄、多次移植物代替尿道重建失败、LS病变向球部尿道侵犯引起尿道板重度瘢痕化的患者，替代黏膜移植后成活几率较低，会阴部造口可作为一种合适的选择，或Ⅱ期再重建尿道，KUI。KARNI等对47例MGLSc患者行倒“U”形会阴皮瓣尿道造口术，术后成功率也达到了72.3%，但均需要蹲下排尿。局部组织条件允许的患者也可以选择Ⅱ期再重建尿道。

　　6、总结及展望

　　MGLSc是一种病因不明的慢性炎症性皮肤病，常侵犯尿道引起排尿困难。包茎可能是本病发生的重要原因，因为在包茎患者中本病的发病率显著升高。早发现、早诊断、早治疗是控制本病发展的关键，建议早期进行组织活检，通过局部应用皮质类固醇激素等药物，早期病变可得到缓解，并延缓进一步发展，减少恶变的风险。然而对于MGLSc相关尿道狭窄的治疗，一直是困扰泌尿外科医师的棘手问题，使用替代材料进行尿道重建是目前主要的治疗措施，包括口腔黏膜、结肠黏膜、SIS等，其中口腔黏膜应用最多且效果最好，已成为临床重建尿道的金标准，但遗憾的是取材有限，且易引起供体部位并发症等。随着组织工程和3D打印技术的发展，构建新型尿道修复材料成为一项新的选择，为MGLSc患者带来了希望。